Chronic cannabis abuse - a neuro-biological primer
Vorwort
Dieser Artikel ist nicht vollständig. Dies ist bloß ein Entwurf und dessen Vollendung wird einige Zeit in Anspruch nehmen.
Zu diesem Zeitpunkt enthält dieser Artikel lediglich eine Sammlung an Informationen neurobiologischen Basis-Wissens. Wer Interesse an dieser Thematik hat, kann sich gerne die folgenden Abschnitte durchlesen; darf jedoch nicht erwarten daraus irgendwelche Schlüsse ziehen zu können.
Das ganze ist recht oberflächlich gehalten. Nach und nach werden hier Informationen gesammelt welche die folgend genannte Krankheitsbilder den jeweiligen Neuropathologischen Ursachen zuordnen, um so einen Gesamtüberblick über die Neurobiologische Funktionsweise eines Entzugs zu erhalten und die Wirkung gängiger Psychopharmaka zu erläutern.
Motivation
Nach 14 Jahren übermäßigem THC-Konsum überwiegt die Negativsymptomatik des Drogenmissbrauchs deutlich dessen positiven Nebeneffekte. Im Zuge einer psychiatrischen Behandlung und einem kalten Entzug, möchte ich gerne auf neuro-biologischer Ebene verstehen was Jahrelanger Konsum verschiedenster Drogen für Auswirkungen auf das Gehirn von Säugetieren hat. - Mischkonsum von Nicotin, Cannabis, MDMA, Psylocybin und LSD ist nicht harmlos und kann weitreichende Folgen haben.
Auswirkungen
Die Auswirkungen Jahrelangen Drogenkonsums sind umfassend und reichen von Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, übermäßigem Schwitzen, Depressionen, Bipolarität und Paranoia bis hin zu Panikattacken, Dissoziativität und schizoaffektiven Störungen.
THC, ADCY1, ATP, cAMP und die PKA Transkription
Meinem Verständniss nach, aktiviert THC das CNR1, welches [ADCY1][ADCY1] im synaptischen Spalt hemmt und führt so zu einer Reduktion der ATP-cAMP Transformation. So entsteht ein chronischer Mangel des sekundären Botenstoffes cAMP, was eine Reduktion der PKA-Transkription zur Folge hat, welche abhängig von der cAMP Konzentration in der Zelle ist und eventuell zu einer Dystonie der PKA Genregulation im Hippocampus, Cerebellum und Basalganglien führt. Spezifisch betroffen sind davon: PRKAR1A, PRKAR1B, PRKAR2A, PRKAR2B, PRKACA, PRKACB und PRKACG.
Grundbegriffe
First Messenger - Ligand
Als Ligand wird in der Biochemie und in verwandten Wissenschaften ein Stoff bezeichnet, der an ein Zielprotein, beispielsweise einen Rezeptor, spezifisch binden kann.[1][2] Die Bindung des Liganden ist üblicherweise reversibel und wird insbesondere durch Ionenbindungen, Wasserstoffbrückenbindungen, Van-der-Waals-Kräfte und hydrophobe Effekteermöglicht. Die Affinität eines Liganden zum Zielprotein kann mit Hilfe von Ligandenbindungstests bestimmt werden.
Second Messenger
Second messenger ist ein englischer Fachterminus der Biologie und Medizin, den man mit sekundärer Botenstoff ins Deutsche übersetzen kann. Auch sekundärer Messengeroder Sekundärsignal sind in der Fachliteratur anzutreffende, synonyme Begriffe. Ein second messenger ist eine intrazelluläre chemische Substanz, deren Konzentration als Antwort auf ein Primärsignal (first messenger = Ligand) verändert wird.
Der second messenger dient der intrazellulären Weiterleitung eines von außen (extrazellulär) kommenden primären Signals, das die Zellmembran nicht passieren kann. Dient das Primärsignal der Signalübertragung zwischen Zellen, so dient der Second Messenger der Signalübertragung innerhalb der Zelle, also intrazellulär. Dabei steht der Second Messenger oft nur am Anfang einer oder mehrerer längerer, intrazellulärer Signalketten, die auch der Signalverstärkung dienen und schließlich zu einer Zellantwort auf das Primärsignal führen. Second Messenger wurden zunächst für die Signalweiterleitung hydrophiler Hormone, wie z. B. Insulin, Glucagon und Adrenalin, oder Neurotransmitter, wie z. B. Glutamat, beschrieben.
Wissenswertes
Hippocampus
Der Hippocampus (Plural Hippocampi) ist ein Teil des Gehirns, genauer: des erstmals bei Reptilien auftretenden Archicortex.[1] Er befindet sich am inneren Rand des Temporallappens und ist eine zentrale Schaltstation des limbischen Systems. Es gibt einen Hippocampus pro Hemisphäre.
Cerebellum
Das Kleinhirn oder Cerebellum ist ein Teil des Gehirns von Wirbeltieren. Dort lagert es sich dem Hirnstamm hinten auf und befindet sich unterhalb der Okzipitallappen des Großhirns in der hinteren Schädelgrube. Zusammen mit dem verlängerten Mark (Myelencephalon) und der Brücke (Pons) bildet es das Rautenhirn (Rhombencephalon). Kleinhirn und Brücke werden als Hinterhirn (Metencephalon) zusammengefasst.
Das Kleinhirn ist beim Menschen dem Volumen nach der zweitgrößte Teil des Gehirns, besitzt aber eine deutlich höhere Zelldichte als das Großhirn. So macht das menschliche Kleinhirn beim Erwachsenen mit etwa 150 g nur etwa ein Zehntel des durchschnittlichen Hirngewichts aus, doch enthält es mit knapp 70 Milliarden Nervenzellen etwa vier Fünftel, also den Großteil aller zentralnervösen Neuronen.[1] Die Oberfläche der Kleinhirnrinde ist in feine blattförmige Windungen (Folia cerebelli) gefaltet und entspricht etwa 50–75 % der Rindenoberfläche der achtmal größeren Großhirnhemispären.
CNR1
Der Cannabinoid-Rezeptor 1 (oder offiziell kurz: CNR1, oder alternative abgekürzte Bezeichnungen: CB1, CNR, CB-R, CB1A, CANN6, CB1K5) vermittelt die Wirkungen endogener Cannabinoide wie auch exogen zugeführter Cannabinoide wie z. B. Δ9-Tetrahydrocannabinol aus Cannabis sativa im zentralen Nervensystem und ist damit ein Bestandteil des Endocannabinoid-Systems. Es handelt sich um einen transmembranösen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der die intrazelluläre Adenylylcyclase-Aktivität hemmt.
AC
Adenylylcyclasen (AC), früher Adenylatcyclasen, zählen zur Klasse der Lyasen, d. h. molekülspaltender Enzyme.
Bei höheren Organismen sind sie wichtige Vermittler zwischen Hormonen oder anderen Botenstoffen, die an der Außenseite der Zellmembran binden, und zellinternen Botenstoffen (Second Messenger, „sekundärer Botenstoff“), die innerhalb der Zelle die Wirkung dieser Hormone weiterleiten.[1]
Beim Vorgang der Signaltransduktion bindet zunächst das Hormon an einen passenden G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Dieser setzt das entsprechende G-Protein frei, welches seinerseits die Adenylylcyclase aktiviert. Diese bildet nun im Innern der Zelle den sekundären Botenstoff cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aus Adenosintriphosphat (ATP).
ATP - Adenosintriphosphat
Adenosintriphosphat, kurz ATP, ist ein Nukleotid, nämlich das Triphosphat des Nucleosids Adenosin.
Adenosintriphosphat ist der universelle und unmittelbar verfügbare Energieträger in Zellen und wichtiger Regulator energieliefernder Prozesse. Das Molekül des Adenosintriphosphats besteht aus einem Adeninrest, dem Zucker Riboseund drei Phosphaten (α bis γ) in Ester- (α) bzw. Anhydridbindung (β und γ).[3]
cAMP
Cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) ist ein biochemisch vom Adenosintriphosphat (ATP) abgeleitetes Molekül (eine chemische Verbindung), das als Second Messenger bei der zellulären Signaltransduktion (Übertragung von Nervenimpulsen) dient und insbesondere zur Aktivierung vieler Peptidhormone (Proteinkinasen) führt.
PKA - Protein kinase A
Die Proteinkinase A (PKA) ist eine cAMP-abhängige Proteinkinase und zählt zu den Serin/Threonin-Kinasen. Sie ist im Vergleich zu anderen Proteinkinasen am besten untersucht und charakterisiert. PKA ist an der Regulation im Energiestoffwechsel (Glykogen, Lipiden, Kohlenhydrate) beteiligt. Außerdem spielt PKA eine wichtige Rolle bei der Modifikation von Synapsen und der Kontrolle bei Ionenkanälen. Schließlich werden über PKA spezielle Transkriptionsfaktoren aktiviert, das so genannte cAMP-responsive element-binding protein (CREB). Durch einen Coaktivator (CREB-binding protein) wird die Transkription von Zielgenen ermöglicht, die über ein cAMP-Antwortelement (cAMP responsive element) verfügen.
G-Protein
Die Bezeichnung G-Protein steht vereinfacht für Guanosintriphosphat-bindendes Protein oder GTP-bindendes Protein. G-Proteine besetzen eine Schlüsselposition in der Signalweiterleitung (Signaltransduktion) zwischen Rezeptor und Second-Messenger-Systemen. Man unterscheidet zwischen membranständigen heterotrimeren G-Proteinen und cytosolischen sogenannten kleinen G-Proteinen.
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (englisch G protein-coupled receptor, GPCR) sind biologische Rezeptoren in der Zellmembran und der Membran von Endosomen, die Signale über GTP-bindende Proteine (kurz G-Proteine) in das Zellinnere beziehungsweise das Innere des Endosoms weiterleiten (Signaltransduktion). In der Neurobiologie wird für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren häufig der Begriff metabotrope Rezeptoren verwendet, um sie von einem anderen Rezeptortyp, den ligandengesteuerten Ionenkanälen (Ionotroper Rezeptor), zu unterscheiden.[1]
Die Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren stellt mit mehr als 1000 verschiedenen Mitgliedern die größte Proteinsuperfamilie dar. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind für die Verarbeitung von Licht-, Geruchs- und einer Vielzahl von Geschmacksreizen verantwortlich. Sie spielen eine entscheidende Rolle bei Entzündungsprozessen, der gezielten Zellbewegung (Taxis), dem Transport von Stoffen durch die Zellmembran (Endozytose und Exozytose) sowie beim Zellwachstum und bei der Zelldifferenzierung. Sie sind darüber hinaus als Zielstrukturen für die Wirkung von Hormonen, wie Adrenalin oder Glucagon, und Neurotransmittern, wie Serotonin und Acetylcholin, verantwortlich. Auch einige Viren nutzen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren als Bindungsstellen für den Eintritt in die Zelle (beispielsweise HIV).
Aminosäuren
Tyrosin
Tyrosin (abgekürzt Tyr oder Y) ist in seiner natürlichen L-Form eine nichtessentielle proteinogene α-Aminosäure, die in den meisten Proteinen vorkommt. Tyrosin ist Ausgangssubstanz für die Biosynthese von DOPA, Dopamin, Katecholaminen, Melanin, Thyroxin und Tyramin. Die Biosynthese erfolgt in vielen Tieren aus der essentiellen Aminosäure Phenylalanin, eine Beeinträchtigung dieses Weges kann vielfältige Defekte auslösen.
Wenn in diesem Text oder in der wissenschaftlichen Literatur „Tyrosin“ ohne weiteren Namenszusatz (Präfix) erwähnt wird, ist L-Tyrosin gemeint.
Signaling Pathways
Cannabinoid receptor signaling (homo sapiens)
The endocannabinoid system (ECS) is a biological system composed of endocannabinoids, which are endogenous lipid-based retrograde neurotransmitters that bind to cannabinoid receptors, and cannabinoid receptor proteins that are expressed throughout the vertebrate central nervous system (including the brain) and peripheral nervous system. The endocannabinoid system is involved in regulating a variety of physiological and cognitive processes including fertility,[1] pregnancy,[2]during pre- and postnatal development,[3] appetite, pain-sensation, mood, and memory, and in mediating the pharmacological effects of cannabis.[4][5] The ECS is also involved in mediating some of the physiological and cognitive effects of voluntary physical exercise in humans and other animals, such as contributing to exercise-induced euphoria as well as modulating locomotor activity and motivational salience for rewards.[6][7][8][9] In humans, the plasma concentration of certain endocannabinoids (i.e., anandamide) have been found to rise during physical activity;[6][7] since endocannabinoids can effectively penetrate the blood–brain barrier, it has been suggested that anandamide, along with other euphoriant neurochemicals, contributes to the development of exercise-induced euphoria in humans, a state colloquially referred to as a runner's high.[6][7]
Two primary endocannabinoid receptors have been identified: CB1, first cloned in 1990; and CB2, cloned in 1993. CB1 receptors are found predominantly in the brain and nervous system, as well as in peripheral organs and tissues, and are the main molecular target of the endocannabinoid ligand (binding molecule), anandamide, as well as its mimetic phytocannabinoid, THC. One other main endocannabinoid is 2-arachidonoylglycerol (2-AG) which is active at both cannabinoid receptors, along with its own mimetic phytocannabinoid, CBD. 2-AG and CBD are involved in the regulation of appetite, immune system functions and pain management.[10][11][12]
Dopamine Metabolism
Dopamine (DA, a contraction of 3,4-dihydroxyphenethylamine) is an organic chemical of the catecholamine and phenethylamine families. It functions both as a hormone and a neurotransmitter, and plays several important roles in the brain and body. It is an amine synthesized by removing a carboxyl group from a molecule of its precursor chemical L-DOPA, which is synthesized in the brain and kidneys. Dopamine is also synthesized in plants and most animals. In the brain, dopamine functions as a neurotransmitter—a chemical released by neurons (nerve cells) to send signals to other nerve cells. The brain includes several distinct dopamine pathways, one of which plays a major role in the motivational component of reward-motivated behavior. The anticipation of most types of rewards increases the level of dopamine in the brain,[2][not in citation given] and many addictive drugs increase dopamine release or block its reuptake into neurons following release. Other brain dopamine pathways are involved in motor control and in controlling the release of various hormones. These pathways and cell groups form a dopamine system which is neuromodulatory.
Enzyme
ADCY1
Adenylyl cyclase type 1 is an enzyme that in humans is encoded by the ADCY1 gene.[5][6]
This gene encodes a form of adenylyl cyclase expressed in brain.
Wikipedia - [ADCY1][wiki:ADCY1]
This gene encodes a member of the of adenylate cyclase gene family that is primarily expressed in the brain. This protein is regulated by calcium/calmodulin concentration and may be involved in brain development. Alternate splicing results in multiple transcript variants. [provided by RefSeq, Aug 2013]
Genecards - [ADCY1][gene:ADCY1]
Funktion
ADCY1 ist eine Calmodulin-sensitive Adenylylcyclase. Funktionell kann es an Regulationsprozessen im Zentralnervensystem beteiligt sein; Insbesondere kann es eine Rolle beim Erwerb und Lernen von Gedächtnissen spielen. Es wird durch den Komplex der G-Protein-Beta und -Gamma-Untereinheiten gehemmt.
Articles
Hier ist eine Sammlung von Artikeln die es Wert sind gelesen zu werden.
{gene:ADCY1]: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ADCY1